La diagnosi può essere confermata dopo l’analisi al microscopio di un campione di tessuto prelevato praticando una piccola incisione nella parete toracica o in quella addominale (biopsia). Se il versamento pleurico o l’ascite sono presenti in quantità sufficienti, è possibile aspirare il fluido con una siringa e tentare di isolare le cellule in esso contenute per eseguire un esame cito-patologico. L’assenza di cellule maligne, tuttavia, non esclude del tutto la presenza di un mesotelioma, ma rende la diagnosi meno probabile, specialmente se sono presenti anche segni di malattie come la tubercolosi, o altre malattie infettive dell’apparato respiratorio o degli organi addominali o anche un’insufficienza cardiaca di grado avanzato. L’esame citologico è indicativo, ma è necessaria la conferma diagnostica mediante un esame istologico su un campione bioptico adeguato.
L’analisi immuno-istochimica è di fondamentale importanza per la diagnosi differenziale rispetto ad altri tipi di tumore. Nessun parametro è in grado, singolarmente, di distinguere un mesotelioma da un altro tumore, ma la combinazione di parametri diversi può confermare o escludere la diagnosi.
Esistono tre tipi istologici di mesotelioma maligno: epitelioide, sarcomatoide e bifasico (misto). La forma epitelioide è presente nel 50-60% dei casi e ha una prognosi lievemente migliore rispetto agli altri due tipi.