Le terapie a bersaglio molecolare hanno origine dalle ricerche più recenti. Il loro meccanismo di azione si basa sulla capacità di legarsi specificamente ai bersagli molecolari identificati nelle cellule tumorali. Per questo motivo sono definite anche terapie ‘mirate’. Questo particolare meccanismo ne rende altamente selettiva l’azione, lasciando del tutto inalterate le cellule normali, contrariamente a quanto avviene con la chemioterapia ‘classica’. Le terapie a bersaglio molecolare possono essere utilizzate soltanto se nelle cellule tumorali o, in alcuni casi, nel sangue o in altri campioni biologici prelevati dal paziente si rileva la presenza di alcuni specifici ‘marcatori’ diagnostici, che, a loro volta, sono indicativi della presenza, nel tumore, di uno o più bersagli molecolari. Se questi sono assenti, il paziente non può essere sottoposto alla terapia mirata e verrà, pertanto, trattato con le terapie disponibili più adatte al suo caso.
Appartengono alla classe delle terapie a bersaglio molecolare gli anticorpi monoclonali. In generale questi farmaci somministrati da soli sono poco efficaci e devono essere combinati con la chemioterapia.
Nel caso del carcinoma del colon un trattamento personalizzato con anticorpi monoclonali è possibile intervenendo sul recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR), che a sua volta blocca la via intracellulare del gene RAS, responsabile di numerosi processi di proliferazione e metastatizzazione del tumore. La scoperta del ruolo del gene RAS ha consentito di ottimizzare l’impiego delle terapie a bersaglio molecolare sulla base dell’analisi di tale gene. Se le cellule evidenziano una ‘mutazione’ ossia una variazione del gene RAS, si hanno i cosiddetti geni KRAS e NRAS, che funzionano come ‘interruttori’ che attivano i meccanismi di crescita e replicazione delle cellule tumorali. I geni KRAS e NRAS possono essere nello stato normale o mutato: nel primo caso, il blocco del recettore EGFR sulla superficie cellulare è efficace, nel secondo è inefficace. La ricerca dei geni RAS si esegue solitamente sui campioni di tessuto raccolti nel corso della valutazione della malattia.
Gli anticorpi monoclonali che si sono dimostrati efficaci nei pazienti con gene RAS normale sono cetuximab (Erbitux®), e panitumumab (Vectibix®).
Gli anticorpi monoclonali possono causare alcuni effetti collaterali, tra cui eruzioni cutanee (talvolta associate a prurito) da leggere a moderate che assomigliano ad acne e spesso coinvolgono il viso e la parte superiore del torace, ma possono interessare qualsiasi zona del corpo; manifestazioni a livello cutaneo quali pelle secca, screpolature sulle mani e sui piedi, infiammazione e infezioni alla base delle unghie delle mani e dei piedi; nausea, vomito, diarrea, mal di testa, eccessiva crescita delle ciglia e dei capelli, bocca secca, labbra screpolate, secchezza ed arrossamento degli occhi, lacrimazione. Tutti questi effetti collaterali sono momentanei e reversibili ed esistono dei farmaci in grado di ridurne l’intensità, di eliminarli completamente, o di prevenirli.
L’associazione degli anticorpi monoclonali alla chemioterapia ha consentito di ottenere risultati significativamente migliori rispetto alla sola chemioterapia.
Una classe di anticorpi monoclonali che si è dimostrata efficace nel trattamento del cancro del colon-retto è quella inibitori dell’angiogenesi (o antiangiogenetici). Questi farmaci interferiscono con lo sviluppo dei vasi sanguigni che forniscono ossigeno e sostanze nutritive alle cellule tumorali, impedendone in tal modo la crescita; inoltre, bloccano un altro recettore presente sulla cellula neoplastica, il cosiddetto fattore di crescita vascolare-endoteliale (VEGF).
I pazienti che presentano una mutazione del gene RAS possono beneficiare della terapia con gli antiangiogenetici; tuttavia, non esistono indagini che consentano di prevedere la risposta al trattamento.
Tra gli angiogenetici, si sono dimostrati efficaci nel trattamento del cancro del colon-retto sono bevacizumab (Avastin®) e aflibercept (Zaltrap®). Gli effetti indesiderati sono rappresentati principalmente da un incremento della pressione arteriosa, dal rischio di sanguinamento e di fenomeni tromboembolici. Questi ultimi due eventi, tuttavia, non sono particolarmente frequenti.
Un altro farmaco a bersaglio molecolare usato nelle forme avanzate del tumore del colon è regorafenib (Stivarga ®). La sua azione consiste nell’inibire diverse proteine chiave (tra cui VEGF), indispensabili per la sopravvivenza delle cellule tumorali, rallentando così la crescita e la progressione tumorale. Si somministra per bocca e può causare eventi avversi quali reazioni a livello cutaneo (arrossamenti dolorosi della pelle di mani e piedi) con o senza la comparsa di vescicole; debolezza, sanguinamenti, diarrea, aumento della pressione, perdita di appetito, cambiamento della voce, mal di testa.
Infine, un’ulteriore possibilità terapeutica può essere fornita dai cosiddetti ‘farmaci agnostici’, il cui impiego non è ristretto a un determinato tipo di tumore, ma legato alla presenza di una specifica alterazione molecolare, indipendentemente dall’organo di origine. Attualmente sono autorizzati per quest’impiego farmaci diretti contro la fusione di NTRK, quali entrectinib (Rozlytrek®) e larotrectinib (Vitrakvi®). L’utilizzo di questi farmaci e di altri ‘agnostici’ prevede la ricerca di particolari alterazioni molecolari che devono essere oggetto di discussione all’interno di team dedicati operanti soltanto nei centri di alta specializzazione.
