Le cause esatte del cancro del fegato sono tuttora sconosciute. I fattori di rischio per l'insorgenza di un tumore epatico primitivo (carcinoma epatocellulare) comprendono:
In molti casi la malattia rappresenta la diffusione (metastasi) attraverso il circolo ematico di un tumore localizzato a un altro organo.
I tumori maligni che più comunemente metastatizzano invadendo il fegato sono il cancro del colon, del retto, della mammella e dei reni. In tal caso, questi tumori sono la fonte primitiva del carcinoma epatico.
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