La prevenzione con denosumab, rispetto a quella ottenuta con acido zoledronico, è risultata migliore e viene quindi indicata come nuova possibile opzione di trattamento di pazienti maschi con metastasi ossee del tumore alla prostata, resistente alla castrazione. Queste metastasi rappresentano il fardello maggiore negli uomini con cancro avanzato della prostata.

Ricercatori dell'Institut Gustave Roussy dell'Università di Parigi Sud, Villejuif, hanno coordinato uno studio di fase 3 sul trattamento con denosumab, anticorpo monoclonale umano contro RANKL, somministrato in alternativa ad acido zoledronico per la prevenzione degli eventi scheletrici in una popolazione di pazienti con cancro prostatico resistente al trattamento ormonale. I pazienti, che non dovevano essere mai stati esposti a bisfosfonati per via endovenosa, sono stati arruolati in 342 centri distribuiti in 39 Paesi. Un sistema interattivo di risposta è stato utilizzato per l'assegnazione dei pazienti al trattamento (rapporto 1:1), corrispondente alla sequenza di randomizzazione generata al computer: 120 mg denosumab s.c. e placebo e.v. oppure 4 mg e.v. acido zoledronico e placebo s.c., ogni 4 settimane fino alla data di cutoff dell'analisi primaria.

La randomizzazione è stata stratificata sulla base di un precedente evento scheletrico, della concentrazione di PSA (antigene prostatico specifico) e chemioterapia per il cancro alla prostata entro 6 settimane dalla randomizzazione. Supplementi di calcio e vitamina D sono stati raccomandati. I pazienti, il personale coinvolto nello studio e gli investigatori non erano a conoscenza del trattamento assegnato. Endpoint primario dello studio era il tempo al primo evento scheletrico durante lo studio (caratteristiche patologiche, radioterapia, chirurgia ossea o compressione spinale); è stata valutata la non-inferiorità. Lo stesso esito è stato successivamente valutato come endpoint secondario per la superiorità.

L'analisi di efficacia è stata secondo intention-to-treat. Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet (leggi abstract originale) sono stati randomizzati 1904 pazienti, ma solo 950 assegnati a denosumab e 951 ad acido zoledronico sono stati considerati eleggibili per l'analisi di efficacia. La durata mediana dello studio alla data di cutoff dell'analisi primaria era 12.2 mesi (IQR 5.9 - 18.5) per i pazienti trattati con denosumab e 11.2 mesi (IQR 5.6-17.4) per quelli in trattamento con acido zoledronico. Il tempo mediano al primo evento scheletrico durante lo studio è stato di 20.7 mesi (IC 95%: 18.8 - 24.9) con denosumab rispetto a 17.1 mesi (IC 95%: 15.0 - 19.4) con acido zoledronico (hazard ratio 0.82, IC 95%: 0.71 - 0.95; p = 0.0002 per la non-inferiorità; p = 0.008 per la superiorità). Gli eventi avversi si sono manifestati in 916 pazienti trattati con denosumab (97%) e 918 con acido zoledronico (97%), ma quelli più gravi rispettivamente in 594 (63%) e 568 pazienti (60%).

Un maggior numero di casi di ipocalcemia è stato registrato nel gruppo trattato con denosumab (121 pazienti, 13%) che con acido zoledronico (55, 6%; p < 0.0001). L'osteonecrosi della mandibola era invece poco frequente (22 pazienti, 2%, vs 12, 1%; p = 0.09).